暗黑破坏神2中有三种难度：普通、噩梦和地狱。普通难度是游戏的默认难度，只有完成了这个难度的游戏后才能够进入到更高难度的游戏中去。不同游戏难度的玩家拥有不同的抗性下限，普通难度为0，噩梦难度为-40，地狱难度为-100。
普通级：
普通难度适合新手玩家，怪物等级和场景等级相同，怪物种类和数量相对较少，装备和符文掉率较低，但可以通过刷一些日用品装备过渡。
普通难度下，怪物等级由怪物种类决定，不受场景等级制约。普通怪物的等级等于场景等级，蓝色精英怪等级为场景等级+2，金色精英怪等级为场景等级+3。
普通难度下，任务与地狱和噩梦难度相同，但怪物抗性和血量提高，需要更好的装备和武器才能应对。
噩梦级：
噩梦难度比普通难度更难，怪物数量和种类会增加，出现高级怪物（暗金或魔法系怪物），人物抗性大大降低，需要更好的装备和武器。
噩梦难度下，怪物等级由场景等级决定，普通怪物的等级等于场景等级，蓝色精英怪等级为场景等级+2，金色精英怪等级为场景等级+3。
噩梦难度下，雇佣兵的光环技能等级更高，例如进攻型雇佣兵在噩梦级别可以获得力量光环，大大提升团队物理攻击力。
噩梦难度下，可以开始进行魔法寻找（MF），找到更多高级套装和暗金装备，但精英装备掉率较低。
地狱级：
地狱难度是暗黑破坏神2中最难的难度，怪物数量和种类最多，怪物抗性和血量极高，需要最好的装备和武器才能应对。
地狱难度下，怪物等级由场景等级决定，普通怪物的等级等于场景等级，蓝色精英怪等级为场景等级+2，金色精英怪等级为场景等级+3。
地狱难度下，任务与噩梦和普通难度相同，但怪物抗性和血量进一步提高，挑战性更大。
